在胚胎發(fā)育的最早期階段，血管和血細(xì)胞是由共同的祖細(xì)胞形成的。在一種遺傳程序中，血液和血管形成的時(shí)機(jī)和方式受到多種基因的調(diào)節(jié)。這種遺傳程序的特征是類似級(jí)聯(lián)反應(yīng)的基因活性激活模式。

Reischauer說(shuō)，在上世紀(jì)90年代中期，那時(shí)Stainier還在美國(guó)，他就發(fā)現(xiàn)模式生物斑馬魚的一種突變體“擁有迄今為止發(fā)現(xiàn)的最為令人關(guān)注的發(fā)育缺陷之一”。由于這種斑馬魚發(fā)生一種基因變化，參與血細(xì)胞和血管細(xì)胞遺傳程序的多種基因沒(méi)有一種被激活。因此，這些細(xì)胞不能夠產(chǎn)生。因?yàn)檫@種斑馬魚突變體的另一種獨(dú)特的特征：類似鐘形女帽（cloche）的心臟形狀，Stainier將它稱作為clothe。

在過(guò)去的二十年中，世界各地的許多實(shí)驗(yàn)室參與尋找導(dǎo)致這種斑馬魚突變體產(chǎn)生的基因。Reischauer說(shuō)，“對(duì)我們所有人來(lái)說(shuō)，鑒定出Cloche基因就像是解決了幾十年未曾解決的遺傳學(xué)刑事案件。然而，在這項(xiàng)研究中，它不是罪犯是未知的，而是受害者—即存在缺陷的基因---是未知的。”如今，Stainier團(tuán)隊(duì)與國(guó)際合作者一道成功地找到了這種基因。

隱藏在染色體末端的‘保護(hù)帽’中

Reischauer說(shuō)，“由于Cloche基因位于13號(hào)染色體的最末端，也就是位于端粒區(qū)中，這就使得這種尋找非常復(fù)雜。”如今，利用只有最近才能使用的方法（比如，CRISPR/Cas9和TALEN），研究人員擁有分析這些區(qū)域的工具。Reischauer說(shuō)，“此外，我們?cè)坏貌患僭O(shè)這種基因僅在血管生長(zhǎng)明顯缺乏的時(shí)間之前是有活性的。這就使得更難識(shí)別出存在缺陷的胚胎。”

在這項(xiàng)新的研究中，研究人員首先研究了他們猜測(cè)Cloche基因在基因組中所在的整個(gè)區(qū)域。通過(guò)分析26,000種基因的數(shù)據(jù)，他們鑒定出17種基因可能是潛在的候選物。接著，他們通過(guò)產(chǎn)生基因敲除系（knockout line）分別地讓這17種基因失活，并研究了這些基因敲除系產(chǎn)生的胚胎中的血管生長(zhǎng)。Reischauer說(shuō)，“僅在一種胚胎中，我們發(fā)現(xiàn)了期待的情形，也就是不能夠誘導(dǎo)血管生長(zhǎng)。這樣，我們才確信我們已找到Cloche基因。”

在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)Cloche基因?qū)ε咛ブ械难芎脱?xì)胞產(chǎn)生是多么重要：經(jīng)證實(shí)之前已知參與血管形成的所有基因僅在Cloche基因有活性時(shí)才有活性。因此，Cloche基因本身控制著這整個(gè)遺傳程序的活性。

這種情形也在所謂的過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，在這種實(shí)驗(yàn)中，研究人員將純的Cloche mRNA注射到胚胎中。這種方法能夠讓這些胚胎在它們發(fā)育期間的某個(gè)在正常情形下Cloche基因是沒(méi)有活性的時(shí)刻開啟血管和血細(xì)胞形成程序。Stainier說(shuō)，“因此，我們能夠提出我們發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)控制這種發(fā)育程序的基因。”

Cloche基因似乎在自然界中是高度保守的：這種基因甚至也存在于鳥類中。在哺乳動(dòng)物中，也存在一種密切相關(guān)的基因能夠接管這種斑馬魚模式生物中的Cloche基因功能。因此，研究人員假設(shè)“隨著鑒定出這種基因和它的功能，將有巨大的機(jī)會(huì)開發(fā)出用于個(gè)人化干細(xì)胞治療的新應(yīng)用”。

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